性发育异常分类与诊断流程专家共识中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌

性发育异常（Disorders of sex development，DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别的不一致[1]。因DSD就诊妇产科的患者，社会性别均为女性。DSD的发生率为新生儿的 1/4,500～5,000，其病因复杂，临床表现复杂多样，变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗[2]。

人类的性别通常是由性染色体决定的，性染色体决定性腺性别，性腺的性质决定内外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色体异常、性腺发育异常以及性激素合成和功能的障碍，形成三个层次的性别不匹配，即性腺性别与性染色体不匹配、内外生殖器官发育与性腺性别不匹配、以及性激素水平与性腺性别的不匹配。为了使广大临床医生，尤其是妇产科医生，能正确认识DSD、发现临床诊治线索、归类DSD，并最终确定DSD病因、提供恰当的治疗方案，特制定本共识，推荐适合于国内的DSD分类与诊断流程。

一、DSD的分类

长期以来，对此类疾病的诊断分类及命名一直难以统一，常以性腺的性质作为分类标准，将性染色体或性腺与表型不相符的称为“假两性畸形”。2005年在美国芝加哥国际会议上发布了DSD诊治共识，摒弃了既往“间性”、“两性人”的称谓，减少了歧视含义，也废除了“性反转”“XX男性”“XY女性”等词汇。进而将DSD按照染色体核型的不同分为性染色体核型异常DSD、46,XY DSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、作用障碍有关）和46,XX DSD（主要与卵巢发育障碍、雄激素过多等有关）三大类[1]（表1），这一命名与分类方法有利于在未明确诊断时给临床医师提供诊疗方向，是目前国际上认同度最高的分类法。此分类法大的分类较简单，但46,XY DSD和46,XX DSD两类中重复疾病种类较多，仅仅是染色体不同；另外其他类型，如46,XX DSD中MRKH综合征和泄殖腔发育异常等疾病属于生殖道发育异常，是否属于DSD尚有待商榷。

表1. 2005年芝加哥性发育异常诊治共识推荐的分类法[1,3-5]

（一）性染色体异常DSD

45,X（特纳综合征和变异）

47,XXY（Klinefelter综合征和变异）

45,X/46,XY（混合性性腺发育不全，卵睾性DSD）

46,XX/46,XY（嵌合体，卵睾性DSD）

（二）46,XY DSD

性腺（睾丸）发育异常：

(1) 完全型性腺发育不全(Swyer综合征)

(2) 部分型性腺发育不良

(3) 性腺退化

(4) 卵睾性DSD

雄激素合成或作用障碍：

(1) 雄激素生物合成缺陷

a. LH受体突变（LHCGR）（如Leydig细胞发育不全或无发育）

b. Smith-Lemli-Opitz综合征（DHCR7）

c. 先天性磷脂增生（StAR突变）

d. 胆固醇侧链裂解酶突变（CYP11A1）

e. 3β羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）

f. 17羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD17B3）

g. 5α还原酶2缺乏（SRD5A2）

(2) 雄激素作用缺陷（AR）

a. 完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）

b. 部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）

其他类别：

(1) 综合征相关的男性生殖道发育异常（如泄殖腔异常，Robinow综合征，

Aarskog综合征，手-足-生殖器综合征，腘翼状赘肉综合征）

(2) 持续性苗勒管综合征（AMH，AMHR2）

(3) 睾丸退化综合征

(4) 与激素缺陷无关的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；

(5) 先天性低促性腺激素性性腺功能减退

(6) 隐睾症（INSL3，GREAT）

(7) 环境影响

（三）46,XX DSD

性腺（卵巢）发育障碍：

(1) 卵睾性DSD；

(2) 睾丸性DSD（如SRY+，重复SOX9，RSP01）

(3) 性腺发育不全

雄激素过多：

(1) 胎儿肾上腺

a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）

b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）

c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）

d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏（POR）

e. 糖皮质激素受体突变

(2) 胎儿胎盘

a. 芳香化酶缺乏（CYP19）

b. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；

(3) 母体

a. 男性化肿瘤（如黄体瘤）

b. 外源性雄激素药物

其他类别

(1) 综合征相关（如泄殖腔异常）

(2) 阴道闭锁（MRKH综合征）；

(3) MURCS(苗勒管，肾，颈胸部躯体异常)，其他综合征

(4) 子宫异常（如MODY5）

(5) 阴唇粘连

北京协和医院葛秦生教授总结多年的临床经验与基础研究，于1994年提出根据性发育过程中三个最关键的环节：性染色体、性腺和性激素作为分类的基础，将此类复杂疾病按病因分为三大类的方法[6]（表2），相比之下，我们认为葛氏分类法更简单、更实用、更方便，逻辑性也更强，推荐国内同行使用。葛氏分类法第一次彻底地抛弃了“假两性畸形”的混乱概念，根据疾病病因进行分类，并可据此进行相关病因的基础研究，避免了资源浪费，相比芝加哥共识，这一观念提前了10多年。1975年～2018年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了临床所见各种DSD病例近千例，按此分类法均可适当地进行分类，在实际应用中证明了此分类法条理清晰，简单明了，易于掌握，便于正确诊断和处理。葛氏分类法是一开放的分类法，虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个层次。

表2 北京协和医院葛秦生性发育异常分类

（一）性染色体异常：包括性染色体数与结构异常

1. 特纳综合征

2. XO/XY性腺发育不全

3. 超雌（47,XXX等）

4. 真两性畸形（嵌合型性染色体）

5. 曲细精管发育不良（Klinefelter）综合征

（二）性腺发育异常

1. XX单纯性腺发育不全

2. XY单纯性腺发育不全（完全型与部分型）

3. 真两性畸形（46,XX或46,XY）

4. 睾丸退化

（三）性激素量与功能异常

1. 雄激素过多

1) 先天性肾上腺皮质增生

a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）

b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）

c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）

d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)

2) 芳香化酶缺乏（CYP19）

3) 早孕期外源性雄激素过多

4) 孕母男性化肿瘤（如黄体瘤）

2. 雄激素缺乏（合成酶缺乏）

1) 17α-羟化酶缺乏（完全型与部分型）

2) 5α-还原酶缺乏

3) Leydig细胞发育不全

4) 类脂性先天性肾上腺皮质增生症（StAR突变）

5) 胆固醇侧链裂解酶缺乏（CYP11A1）

3. 雄激素功能异常（雄激素不敏感综合征）

1) 完全型

2) 部分型

二、DSD的诊断流程

临床上遇到下列情况：原发闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别不清和特殊的躯体特征等，要考虑DSD存在的可能，需通过以下流程，进行诊断与鉴别诊断。

（一）病史询问

围绕患者的主诉,仔细了解现病史、孕期用药史及家族史，特别是询问外生殖器、乳房、身高的变化历史，以及有无高血压病史。

外生殖器出生后就发现异常，以后未再进展，常见于胚胎期的雄激素异常，如睾丸退化、孕早期使用大剂量雄激素等；出生后发现异常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常见于21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感综合征（Androgen insensitivity syndrome, AIS）、真两性畸形(或卵巢-睾丸型DSD)等。青春期后有自动乳房发育，提示有内源性雌激素作用；如是用药后发育或乳房整形，病因等同于无发育；乳房无发育，提示缺乏内源性雌激素作用，常见于性腺发育不全；乳房有发育、但乳头发育不良，常见于AIS。身高从小一直偏矮见于Turner综合征；较同龄人先高后矮、合并有男性化表现的性早熟常提示21-羟化酶缺乏CAH。身高明显超过同龄人者合并乳房不发育，提示缺乏雌激素作用，常见于性腺发育不全或超雌。

孕早期服用含有雄激素作用的药物或母体分泌雄激素肿瘤，可导致出生后外生殖器异常，如阴蒂长大、后联合融合，但出生以后不会再进展发育。

有些DSD种类有遗传家族史，如CAH为常染色体隐性遗传病，而AIS为X-连锁隐性遗传病，常见于母系家族。

（二）体格检查

要注意观察身高、肤色、喉结、嗓音，以及全身的特殊体征，并注意外阴阴蒂大小、后联合高低、性腺部位和盆腔检查。

检查有无血压升高，CAH中的11-羟化酶缺乏、17-羟化酶缺乏均可有严重的高血压，但患者及家属可能从未发现或重视。如身高低于150cm，高度怀疑特纳综合征或常见的21-羟化酶缺乏CAH可能；而身高过高提示患者有男性XY染色体或多个X染色体（如超雌）存在的可能。特纳综合征患者常伴有面部多痣、颈蹼、肘外翻等特殊体征。而21-羟化酶缺乏CAH常有肤色深、嗓音低沉、新出现喉结、阴蒂肥大等。

注意腋毛、阴毛的发育，没有阴腋毛提示缺乏雄激素作用；阴腋毛过多则提示雄激素过高或作用过强。阴蒂增大、后联合融合提示雄激素作用过强、较久。检查腹股沟或大阴唇内是否可触及包块，如是性腺则为睾丸或卵睾，卵巢不会下降到此。注意检查有无阴道、盲端阴道、有无宫颈、子宫。

（三）辅助检查

1. 生殖激素测定

DSD患者通常都需要检测生殖激素六项，包括黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。首先可以根据促性腺激素（LH、FSH）的水平区分出促性腺激素升高、正常以及降低三种类型。常见的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常为主。

雄激素是影响外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、双氢睾酮（DHT）等。

孕酮水平持续升高（任何时间点测定P均超过排卵后的水平 3ng/ml），排除常见的怀孕、妊娠产物残留、排卵等病因后被称为高孕激素血症，则是怀疑CAH的重要线索，可通过检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮（17OHP）加以验证。涉及CAH相关的其他代谢酶缺乏，可通过质谱法检测的类固醇激素谱对比肾上腺类固醇激素合成途径，推断酶缺乏的部位。

2. 血清电解质检查

包括K+、Na+、Cl-测定。CAH患者中，失盐型21-羟化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羟化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。

3. 影像学检查

最常用的是盆腔超声检查，未婚的经直肠超声较经腹超声好，了解子宫及性腺的结构和位置，必要时腹股沟区B超，及肾脏及肾上腺B超。但受限于子宫较小以及医生的经验不足，可能存在误报（超声报告有子宫而实际无子宫、报卵巢组织实际可能是睾丸组织等）和漏报（超声报告未见子宫而实际上有小子宫、未见到性腺组织等）的可能，还需结合其他临床信息综合判断。MRI 对DSD患者肾上腺增生与生殖器官的特异性及灵敏度均较高，其中子宫在93％左右，阴道在95％，阴茎在100％，睾丸在88％，卵巢在74％[7]，但对于排除腹腔内性腺仍然不是绝对可靠[8]。

有无子宫取决于胚胎发育早期有无睾丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone, AMH），对于缺乏AMH的DSD个体，绝大多数是会有子宫的，即使检查时偏小，多数是缺乏性激素所致，具有后天发育的潜能，所以对疾病的病因确认才能保证不错误切除患者有生育潜能的器官，而且不漏掉可能恶变的器官，这也是DSD疾病明确病因和正确分类的重要性所在。

4. 染色体核型及基因检测

染色体核型的检测对于DSD的诊断至关重要，临床常用的方法是染色体G带显色法，不仅可以检测染色体数目上的变化，而且可以观察到缺失、重复、倒位、异位等结构上的异常。染色体的检测结果不仅与诊断归类密切相关，更重要的是识别含Y染色体成分的患者，按女性生活需要进行性腺切除以预防肿瘤的发生[9]，关乎治疗决策和预后。

值得注意的是，少数病例的核型检测虽然没有Y染色体，但存在标记染色体成分，需要进一步行SRY基因的检测，如SRY（sex-determining region of Y-chromosome,Y染色体性别决定区）基因阳性，应按含Y染色体成分处理[10]。

随着基因检测技术的快速发展和对DSD作为公共卫生问题的认识提高，在过去10年中对DSD分子水平的病因认识有了长足的进步。对DSD患者进行相关病因基因的检测，为确定病因、鉴别诊断、改善预后和遗传咨询提供了条件[11-13]。但由于DSD的发病机制复杂，目前的基因检测技术并不能全部发现其基因突变，故其在临床的应用与价值尚需进一步的探索与研究，应在专业人士的指导下，结合临床诊断、有目的地开展与应用。

5.手术探查

对诊断不清楚、或怀疑真两性畸形诊断、有手术探查指征的DSD患者，手术探查对明确诊断、去除病灶、评估生殖预后有重要的意义[14]。

真两性畸形的确诊，除个体有男女两性的临床表现外，还必须术中在一个个体中同时发现有睾丸和卵巢组织的存在、并且在活检或组织切除的病理切片中能同时见到卵泡和曲细精管。

【共识要点】

? DSD的诊断从症状、体征入手，结合影像学、激素水平和染色体、基因等辅助检查手段，绝大多数都可明确病因诊断、正确归类（见图）。

图 DSD临床诊断流程

Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘脑性闭经；CGD：完全型性腺发育不全；POI：早发性卵巢功能不足；17OHP：17-羟孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮质激素；CAH：先天性肾上腺皮质增生；21OHD：21-羟化酶缺乏；11OHD：11-羟化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感综合征；46,XX、46XY：染色体结果。

? 对于含有Y染色体或Y染色体成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的处理，理论上有子宫的尽量保留子宫，经规范的治疗后可有月经，且通过辅助生育技术可实现生育。

? 北京协和医院葛氏分类法，经过多年临床验证，简洁实用，适于推广，同时也具有开放性，新发现或罕见的病种也可归入不同层次的类别中。