试管婴儿宝宝的健康仍是世界辅助生殖关注的焦点

　　1978年，第一例试管婴儿Louise Brown的诞生将辅助生殖技术(ART)推上了现代医学的舞台，它不仅为不孕夫妇带来生命传递的新希望，也为人类生殖奥秘的探究开启了新视角。

　　随着技术的不断进步，日益丰富的技术，包括体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵母细胞单精子注射(ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(PGD)，创造了越来越多的试管婴儿子代。

　　据欧洲人类生殖及胚胎学会2014年报告显示，全球经体外受精技术出生的子代已超过5百万(不含中国地区)，估计以每年至少50万的数量在增长。这样巨大的来自于人工干预技术的子代群体的健康状况越来越受到关注，这种关注不仅来于业内，更来自于全社会。

　　辅助生殖技术子代的主要健康指与自然妊娠无显著差异

　　出生缺陷作为试管婴儿技术的第一结局是首要重点关注项目。多项大型出生队列研究(美国、澳大利亚等)均提示IVF子代出生缺陷发生率与自然人群无差异。

　　国内15405例2004～2008年出生的试管婴儿子代进行了统计，结果发现其子代出生缺陷发生率为1.23%(189/15,405)，与自然妊娠子代(1.35%)无差异;冻融胚胎移植(FET，1.09%)、夫精人工授精(AIH，1.26%)、供精人工授精(AID，1.27%)子代出生缺陷率也均与自然妊娠相当。

　　初步数据显示ART子代身高、体重、智力、心理行为均在正常范围，常见疾病如哮喘、其它过敏性疾病等发生率也与自然妊娠子代无显著差异。

　　回顾已发表文献，多数研究认为IVF子代虽然低出生体重发生率较高，但在1岁以后，身长、头围、体重均与一般人群无显著差异，在进行单/双胎、性别分层分析后依然无差异。

　　也有一项随访研究表明6～10岁时，IVF子代中极低出生体重者较年龄匹配的自然妊娠子代身高更高，提示IVF子代生长速度可能较自然妊娠子代要快。

　　由于ART广泛应用的时间还相对较短，目前对于子代青春期发育的研究还很少，样本量也较小，现有研究并未发现阴毛、腋毛发育和女性月经初潮年龄以及青春期各阶段发育在IVF、ICSI与自然妊娠子代间有任何差异。

　　在智力及心理行为发育方面，大部分研究均认为ART治疗与自闭症谱系疾病、智力发育、学校表现、情绪障碍均不相关。对不同ART技术间的比较分析，包括ICSI比较IVF，ICSI比较自然妊娠，PGD比较自然妊娠，卵子激活比较自然妊娠，也未发现显著差异。

　　而其它疾病，包括肿瘤、过敏性疾病等，在ART子代中的发病率也与自然妊娠无明显差别。英国出生队列对1992～2008年出生的106,013例ART子代进行统计，结果证实其肿瘤总发生率与一般人群相当。Jaderberg等对9,694例ART双胎的研究也并未发现包括哮喘、花粉热、过敏性皮炎在内的过敏性疾病发生率与一般人群存在差异。

　　基因印迹是一种非遗传性基因调控方式，属于表观遗传修饰。印迹异常可导致流产、死胎、畸形及智力障碍等一系列疾病。目前对于ART子代印迹疾病发生率的研究同样未发现阳性联系。

　　Lidegaard等和Bowdin等的研究提示ART子代肾脏肿瘤、视网膜母细胞瘤、Prader-Willi综合征、Russel-Silver综合征、Angelman综合征、Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)等印迹疾病发生率与一般人群并无差异。

　　而对于ART子代胎盘、脐血外周血淋巴细胞和口腔黏膜细胞差异性甲基化区域(包括KvDMR1、SNRPN、MEST、MEG3、TNDM、XIST、H19、KCNQ1OT1、SNRPN和IGF2等印迹基因)的分析也并未发现显著变化。

　　IVF或单纯促排卵治疗妊娠子代KCNQ1, SNRPN和H19表达水平虽与自然妊娠子代间存在统计学差异，但并未发现相应的功能改变。

　　ART子代健康潜在风险因素

　　不过基于ART对配子和早期胚胎的多种干预，还是有部分文献认为其对子代健康存在潜在影响。

　　有证据显示ICSI子代出生缺陷风险高于自然妊娠。我们多中心研究虽未发现ICSI与出生缺陷相关性有统计学意义，但P值在临界水平(P=0.052)。

　　不过考虑到ICSI男方患者多为严重少弱畸精子症，而且对ICSI精子进行形态学挑选后子代出生缺陷风险低于传统ICSI。因此，对子代的影响是由于精子问题还是技术本身也无法分辨。

　　不孕症患者本身因素对子代健康的影响尚有待确定。有研究提示经促排卵、人工授精等非IVF治疗的子代出生缺陷风险仍然高于自然妊娠;不良产科结局，包括死胎、剖宫产比例、以及子代早产、低出生体重发生率，也均显著高于正常女性。提示不孕症本身的重要影响。

　　总的来说，目前的科学证据表明试管婴儿子代健康状况属正常范围，ART技术并不会明显影响子代的体格、心理行为、以及青春期发育。ART子代肿瘤等重大疾病或其它常见疾病发生率也与自然妊娠并无差别。

　　ART中的某些特殊技术，如ICSI、PGD的胚胎活检，以及不孕症因素等可能对子代健康有潜在影响。

　　因此针对ART和不孕症子代健康现状，迫切需要建立前瞻性、多中心、对照匹配的大型队列，进行长期纵向观察研究，以明确ART子代表观遗传改变、成人及晚发疾病、甚至第三代的健康，真正证明ART的远期安全性。

　　“人工”时代已逐渐开启，在我们的眼球被“人工智能”、“人造器官”吸引时，我们身边的“人工宝宝”们的健康成长应得到更多的关注和保护。