【不良妊娠疑难病例讨论89】高龄再婚-反复试管失败-不典型抗磷脂抗体阳性-瘢

，主任医师，硕士研究生导师，郑州大学附属郑州中心医院妇产科门诊主任。中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员，河南省生殖免疫专业委员会常务委员，河南省生殖医师协会委员，河南省抗癌协会青年委员，河南省妇产科绝经学组委员，河南省生殖健康科学普及委员会副主任委员。研究方向：生殖内分泌疾病、生殖免疫和优生遗传。发表核心及国家级论文

3部。获得河南省科技成果一等奖

3项，郑州市科技成果二等奖

4项。

病例摘要

一般情况：

患者，38岁，身高156cm，体重56kg，BMI：23.01，职业：职员。

主诉

与前夫IVF3次生化妊娠，1次不着床，再婚后IVF2次不着床。

月经史：

13岁初潮，周期30天，经期5天，月经规律，无痛经。

婚育史

家族史

否认家族病史。

过敏史

无。

风湿免疫相关症状

：无。

配偶情况

：体检正常，精液常规

正常。

病史简介

既往相关检查：遗传因素：染色体核型：女方：46XX，男方：46XY；

内分泌因素：性激素六项、血糖、糖耐量胰岛素无异常，AMH：1.56ng/ml。

感染因素：传染病、支原体、衣原体、微生态、淋球菌无异常；

我院门诊继续完善相关指标：免疫因素：APS六项、补体两项、免疫球蛋白三项、ESR、dsDNA、NK、ENAs、细胞因子等未见明显异常；

初步诊断

2.IVF1次不着床。

3.高龄。

4.不典型产科抗磷脂综合征。

5.亚临床甲状腺功能减退。

6.25羟维生素D3缺乏症。

8.瘢痕憩室。

9.子宫肌瘤。

11.封闭抗体治疗后。

临床处理

现病史总结：

患者现40岁，再婚无子女，仅有IVF途径。

第二段婚姻：2018年再婚，丈夫与前妻育有一女，因输卵管因素行IVF，取卵4次，移植5次均不着床。目前剩余胚胎4个。共行4次宫腔镜均未见明显异常。

再婚后IVF情况：再婚后，共取卵4次，移植5次均不着床

曾就诊郑大一附院，建议行3代试管，因疫情原因未进行。

病因总结：

1.遗传因素：男方46XY，女方46XX

3.解剖因素：剖宫产史，彩超提示：瘢痕憩室，多发子宫肌瘤。

4.内分泌因素：甲功、血脂、肝肾功、性激素六项、血糖、胰岛素均未见异常。

5.免疫因素：APS六项、补体两项、免疫球蛋白三项、ESR、dsDNA、NK、ENAs、细胞因子等未见明显异常，非典型aPls5项阳性。

6.易栓前状态：易栓症、D2聚体、凝血、PAgT、HCY无异常。

病人现40岁，生育迫切，现冻胚4枚，反复助孕失败，下一步如何处理？

讨论

1.陆丽

病例特点

是:高龄，反复种植失败，主要原因要从两个方面的因素去寻找，首先是胚胎因素，卵子、精子及胚胎情况。因为疫情原因没有做三代试管。高龄对胚胎质量影响大。另外母体因素尤其是内膜问题，宫腔镜已反复做了，有子宫内膜炎，正规治疗过，治疗应该是彻底的。解剖因素，虽然多次做宫腔镜没有问题，但也不能完全排除。另外，移植的时候，是否种植窗有问题?生殖科更专业一些。血栓问题，没有看到PAI1基因结果，是否再完善PAI1基因及叶酸代谢基因。免疫问题，细胞因子也没发现有异常，TH1和TH2没问题，非典型抗磷脂抗体增高，治疗可以加强一下，尽管蛋白用了，但生物制剂也可以考虑，生物制剂的应用对反复种植失败的患者，可使胚胎植入成功率提高到74%，且活产率可达到60%多。免疫球蛋白可再用，其在反复种植失败患者中的疗效是肯定的。外周血树突状细胞抗原比例显著增高，黄体中期自然杀伤细胞增多和毒性增强，可影响种植失败。也可查夫妻HLA位点相容性。患者的CA125曾经高，后来复查正常，是否提示隐匿性内异症。

2.范秀玲

第一：该患者的免疫可能还是第一因素，非标准抗磷脂抗体中有

5项阳性，建议复查，如果还是这么多抗体阳性，是不是考虑难治性或复杂性

APS。患者再婚，既往封闭抗体阴性，主动免疫治疗10余次，最终转阳，有条件可查夫妻

HLA相似位点，看相似位点是不是多，再加上甲状腺球蛋白抗体高，建议强化免疫治疗。第二：患者有剖宫产史

+大月份引产病史，做试管婴儿的指征是输卵管因素，没有见到造影片子，报告提示：一侧梗阻，是近端还是远端？如果远端梗阻，要考虑是不是有输卵管积水，一侧输卵管通畅，有自行怀孕可能性，但患者急于生育而做试管。输卵管造影的准确率也不是太高，大概60

%左右，那么先后宫腔镜也做了4次，提示有子宫内膜炎，已针对性治疗，应做个宫腹腔镜联合探查，看看盆腔情况如何，是不是有输卵管积水、子宫内膜异位症和瘢痕憩室？是哪种炎症？结核性还是支原体性？有没有保守治疗的可能？不要一味地做试管。第三，如果患者不做腹腔镜，彩超所提示的多发子宫肌瘤、有剖宫产史

+中期引产，高度怀疑合并有子宫内膜异位症，建议医生和患者一块去彩超室仔细看看是否有肌层内异症或巧克力囊肿，如果再移植，给予降调替代，控制雌激素水平，提高孕激素水平，中西医结合治疗改善妊娠结局。第四，这个病人多次移植

+取卵，形成了2枚囊胚，卵裂期的胚胎都是

B级的，这些没有经过抗磷脂治疗后的胚胎可能也要观察一下，剩下的胚胎是否转3代或重新取卵做3代试管的意义有待商榷。

3.杜丽荣

胚胎方面：首先看患者，移植了很多次，生化

+不着床，年龄也偏大，40岁，但

BMI还可以，最后一次移植前宫腔镜提示子宫内膜炎，CD138散在阳性，已经给予治疗，没有提及复查，针对患者剩余

4枚胚胎，比较珍贵，建议移植前还是要复查一下最好。患者有

4枚胚胎，从种子方面来讲，随着年龄增大，35岁以后的胚胎质量会下降，然后造成胚胎发育潜能差一些，患者在

37岁获得了

10枚卵裂期胚胎，养成两枚

3bb囊胚，这个囊胚质量也不好，提示胚胎发育潜能较差，建议现有

4枚II级胚胎，可养囊后移植。如果没有移植成功，需再次取卵，建议完善夫妇叶酸代谢基因、同型半胱氨酸和

25羟维生素D3检查。女方完善

OGTT和胰岛素释放试验，补充骨化三醇和钙片，针对

APS等服用羟氯喹、辅酶

Q10、维生素E，改变生活方式等，改善卵子质量；

2.母体及子宫内膜容受性：目前母体有

IL10，Treg，TH17，NK和

B细胞，更有针对性治疗；另建议治疗前移，移植前充分用药，改善妊娠结局；既往提示

CD138阳性，建议复查子宫内膜，因为有患者确实比较顽固，转阴了再移植可能比较稳妥，有条件可查

CD57、

CD3及内膜毒性。若助孕，建议采用降调人工周期，一是可改善内膜容受性，并改善潜在内异症。移植前，找一下内膜最佳着床期。杨主任还提到夫妻染色体已经查了，需不需要查

CNV，我认为没必要。另外，多发性子宫肌瘤，如果没有向宫腔里面凸起，总的来讲应该影响不是太大。

4.陈新娜

这是一个高龄反复种植失败的患者，临床上经常见到。高龄同时合并免疫因素，曾经有过分娩史及引产史，大部分检查都做了，但还有一部分没有查到，年龄大的反复种植失败患者中，35

%的子宫内膜容受性窗口期发生改变，虽然她曾经有过自然分娩，按照正常来讲，她的窗口期是正常的，但随着时间的推移，加上免疫因素及子宫肌瘤的发展，在位的子宫内膜也会有变化，所以子宫内膜容受性还是会改变的，特别推荐病人做一下。我曾经有2个类似患者，在外院移植很好的优质胚胎，来我这里做了很多检查都正常，我只是错开了移植时间，推后一天就怀了，当然，促排获得优质胚胎是首要的，我就做了一个小小改变，就成功了，所以这个非常重要，一定要筛查的。另外，高龄合并免疫因素，以后的怀孕保胎意味着花费较多，建议最好做3代试管，一个是促排卵的时候一定要保证优质胚胎，筛查出染色体正常的囊胚，做囊胚移植，保证移植的胚胎是好的，全力以赴保证这次妊娠成功，如果是优质胚胎，又考虑了着床窗口期和免疫因素，成功率还是很高的。杨主任已经做得很好了，已经把免疫+子宫内膜炎治疗完善了，如果再保证胚胎质量和着床期，成功率会大大升高。

5.刘湘源

TNFα抑制剂的原因可能是血清

TNFα正常，实际上，我觉得即使孕前血清

TNFα正常，不代表孕后一定是正常的，移植后有可能还会升高，另外，

NK细胞比例增高及毒性增高，也可使用

TNFα抑制剂的，所以下次移植可以考虑使用，对于这种免疫因素导致的顽固反复移植失败患者是合适的。关于第1个和第2个问题，请教一下生殖科的教授。

6.蔡珠华

陈新

序贯移植也是一个策略，我们也尝试过，有些人就是感觉6000多块钱查一个ERA太贵了。在35

%的着床期改变中，可能80

%病人是推后一天，如果患者刚好有比较优质的2枚囊胚，这样移植，刚好覆盖移植窗口期改变。如果患者不愿意花钱，能养成2个囊胚，也可以采取这个策略。我曾经移植过5

PGD的囊胚，都不怀，囊胚比较多，刚好剩下2个，我们就直接序贯移植了，推后了一天，结果就怀孕了，所以这也是一个可以补救的策略。

审阅：孔令松，葛桂萍

——END——

从事复发性不良妊娠诊疗工作、近期与

刘湘源教授有合作的医生

姓名

工作单位

北京

葛桂萍

北京同华门诊

赵洪燕

黄秀兰

北京爱育华妇儿医院免疫生殖门诊

上海

范秀玲

上海乐仁东升医疗集团门诊部

重庆

蒋毅

重庆市陆军军医大学西南医院中医风湿科

孙璐

重庆新欧中西医结合医院

黑龙江

安然

黑龙江哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科

包立新

黑龙江天元妇产医院

生殖医学科

陈泽宇

黑龙江省佳木斯中心医院风湿免疫科

辽宁

王桂芹

辽宁省大连美琳达妇儿医院妇产科

淑敏

辽宁

省沈阳市九州医院妇产科

内蒙古

王秀娟

内蒙古自治区呼伦贝尔市人民医院风湿免疫科

山东

范丽

山东省聊城妇幼保健院妇产科

杨鸿君

山东省德州市人民医院生殖医学科

朱凤丽

山东省菏泽市牡丹区妇幼保健院妇产科

静怡

山东省

青岛市妇幼保健院妇产

孙素玲

山东省青岛莲池医院

山西

孙笑丛

山西省大同第二医院风湿免疫科

河北

杜丽荣

河北省生殖医院生殖医学科

刘素芳

素芳妇产门诊部，原河北衡水市人民医院妇产科

王晓磊

河北省沧州市中西医结合医院风湿免疫科

张慧君

原河北省燕郊京东誉美肾病医院

河北省秦皇岛市海港医院妇产科

藤曼

河北省

秦皇岛市海港医院

妇产科

河南

陆丽

河南省直三院免疫生殖科

浙江

蔡珠华

浙江省温州医科大学附属瑞安人民医院妇产科

硕果

浙江省

金华

市永康

妇幼

保健院

邵俊华

杭州中和风湿免疫专科门诊部#

王海燕

浙江省湖州妇幼保健院生殖医学科

湖北

熊丽桂

湖北省中医院免疫生殖门诊

张育红

湖北省十堰市人民医院感染免疫科

湖南

陈西平

湖南省岳阳妇幼保健院不良妊娠诊治中心

郭晓良

湖南省娄底市妇幼保健院妇产科

张娟

湖南省株洲市中心医院生殖医学科

贵州

万莉

贵阳市二院肾病风湿科

甘肃

王芳

甘肃省兰州大学第二医院生殖医学科

四川

杨成虎

四川成都天邑诊所

龙小玲

成都福.保孕堂诊所

李思吟

四川绵阳市中心医院风湿免疫科

广东

郭仲杰

广东药科大学第三附属医院妇产科

刘春霞

广东药科大学

第三

附属医院

妇产科

汪丽萍

广东省深圳市第二人民医院

生殖医学科

刘淑平

广东深圳南山妇幼保健院妇产科

邓伟芬

深圳恒生医院

生殖医学科

广西

黄胜春

深圳杰林医生集团

驻南宁南国医院妇产科

姚军

广西省桂林医学院第一附属医院生殖医学科

杨敏

广西省桂林医学院第一附属医院风湿免疫科

福建

刘春霞

福建厦门湖里天伦医院妇产科

云南

龙小玲

云南省昆明安琪儿医院生殖医学科,昆明福.保孕堂诊所

备注: