连发三篇最顶尖论文，山东大学在生殖医学领域接连取得重磅成果

山东大学最近深陷“学伴事件”的舆论风波，山东大学虽然后续做了一系列的解释与声明，但“学伴事件”给山大带来的负面影响之大，短时间内很难消除。

虽然风波不断，但是，2019年山东大学在学术领域却风生水起，迎来了大爆发，先后在NEJM、Cell、Lancet等国际最顶尖学术期刊发表一系列高水平论文，在生殖医学领域取得了一系列的重磅原创研究成果。

这三篇论文分别为：

1、Lancet:2019年2月28日，体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较研究；

2、NEJM：2019年3月14日，BRCA2双等位基因突变导致早发性卵巢功能不全致病机制研究；

3、Cell：2019年3月14日，细胞减数分裂领域取得重大突破。

以下是这3项重磅原创研究成果的详细介绍：

1.2019年2月28日，山东大学陈子江教授团队领导的一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究，以原创研究文章形式在国际顶级医学期刊《柳叶刀》杂志（影响因子：53.254）发表，题为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较”（“Frozenversusfreshsingleblastocysttransferinovulatorywomen:amulticenter,randomizedcontrolledtrial”）。

“试管婴儿”过程中的胚胎移植策略，是临床生殖领域的重要研究热点，关系到辅助生殖技术的成功、胎儿的正常发育、母亲的围产期安全、子代的近期和远期的健康。近年广泛应用的“全胚冷冻策略”（Freeze-onlystrategy）提出了新的胚胎移植理念，即冷冻全部的胚胎，避免在促排卵的高雌激素环境移植，择期在生理周期移植解冻复苏的胚胎，但这个方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察，存在很大的争议。

陈子江教授近年来组织了多项全国多中心的随机对照临床研究，以充足的样本量、严谨的设计和实施、详实可靠的数据，论证和分析了不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局，获得了宝贵的临床研究结果，前两项研究的结果连续在《新英格兰医学杂志》发表，在国内外产生重大的影响，为全球同行多次引证，被国际权威专家高度评价，并为国内生殖医学界的临床研究培训了一批优秀的人才队伍，使中国跻身于国际临床研究的前列地位。

近年来随着“试管婴儿”体外囊胚培养技术的迅速发展，单胚胎移植观念的日益普及，单囊胚移植策略迅速引起了广泛热议和推荐，应该怎样在临床精准应用，有哪些人群获益，与传统移植方案比较其性价比和安全性如何？因为缺少充分和系统的科学结果，国际上的临床应用仍存在一定的疑虑和限制，急需基于循证证据的高质量大规模的临床应用研究分析。

山东大学陈子江教授紧密跟踪国际国内的热点问题，与国际知名专家宾州立大学RichardSLegro教授与耶鲁大学张和平教授合作，成立了学术指导委员会，精心制定了“冷冻与新鲜单囊胚移植的有效性与安全性研究”方案，联合南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）、上海交通大学医学院附属仁济医院、广西壮族自治区妇幼保健院等21家临床中心，共纳入接受体受精-胚胎移植（试管婴儿）治疗的1650例不孕受试者。

该研究的参与中心数之多、样本量之大、实施质量之高，在国内外相关研究中并不多见，受到国际同行的肯定。研究结果提示：与传统的新鲜单囊胚移植比较，全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率，以及单胎新生儿的出生体重，显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。

但是同时也观察到冷冻复苏单囊胚移植的母亲子痫前期风险也伴随略有增加，这也给该方案的临床应用提出了重要警示，给胚胎培养和低温冷冻技术提供了更为广阔和深刻的研究探索空间。

该研究的成果被《柳叶刀》杂志刊登，标志着陈子江教授率领的山东大学及全国多中心研究团队，在生殖医学临床研究的丰硕成果上又创新高，结束了我国该领域长期以来依赖国外医学循证证据的历史，正如哈佛大学医学院妇产科和生殖生物学主任教授对其的评价：中国已经成为国际临床研究的引领者。

2.2019年3月14日，山东大学和复旦大学合作完成的研究“BRCA2双等位基因突变导致早发性卵巢功能不全”以通信文章形式在国际顶级科学期刊《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）上发表。山大生殖医学研究中心秦莹莹教授为第一作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

早发性卵巢功能不全（POI）主要表现为女性40岁之前发生卵巢功能进行性衰退，在育龄期女性中的发病率约为1%~5%，目前对其发病原因仍未完全了解。BRCA2是重要的DNA损伤修复基因，BRCA2基因突变可导致卵巢癌、乳腺癌、范可尼贫血等疾病，而其在生殖细胞中的作用研究甚少。

生殖医学陈子江教授团队秦莹莹课题组与复旦大学附属妇产科医院张锋教授合作，分别在一对POI姐妹及散发患者中发现了新的BRCA2复合杂合突变：，()；（），（*15）。分析发现突变严重影响BRCA2功能，导致减数分裂异常。这一发现为肿瘤易感基因BRCA2突变导致卵巢早衰提供了新证据。该研究揭示了肿瘤易感基因的多系统致病性，为评估卵巢早衰患者的激素治疗安全性以及远期健康管理提供了重要依据，再次显示了山大生殖团队POI遗传学研究已走在世界前列。

生殖医学陈子江教授团队多年来致力于POI的病因学研究，取得了一系列原创性成果。目前被人类遗传学百科全书-在线孟德尔遗传（OMIM）命名的POI基因共15个，生殖医学团队发现了其中4个，体现了中国学者的突出贡献。

3.2019年3月14日，山东大学生殖医学研究中心在减数分裂领域取得重大突破，研究成果以题名为“Per-nucleuscrossovercovariationandimplicationsforevolution”发表于国际顶级学术杂志Cell。

该研究发现并解析了交叉重组频率在同一减数分裂细胞的不同染色体之间协同变化这一重组调控新机制，揭示其在生物进化适应中的重要作用，并且为深入研究染色体结构与重组之间的关系及重组对生物进化适应的影响，提供了新思路。生殖医学研究中心王顺心教授为该文章的第一兼共同通讯作者，张亮然教授为共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

减数分裂是有性生殖的必经过程。精子和卵细胞必须经过减数分裂才能产生。减数分裂过程要发生同源染色体配对、联会和重组等复杂的事件。交叉重组（crossover）是减数分裂的核心事件。交叉重组建立同源染色体之间的物理连接，保证染色体正确分离；同时会引起双亲遗传物质相互交换，增加物种的遗传多样性。如果交叉重组不能形成或者其数目/分布异常，则会导致配子无法形成或产生异常配子。但是，人们对减数分裂交叉重组调控的分子机制，及其在生物进化适应中的意义，还缺乏深入了解。

王顺心教授与张亮然教授等，对人及多种真核生物减数分裂交叉重组进行研究发现，同一细胞内各条染色体之间在重组频率上存在协同变化。即同一细胞内如果一条染色体具有较高（低）的重组频率，那么该细胞内其余每条染色体都倾向于具有较高（低）的重组频率，最终导致该细胞具有较高（低）的重组频率。进而揭示，不同染色体之间交叉重组频率的协同变化，源于染色体轴长度的协同变化。

交叉重组频率的协同变化增加了不同减数分裂细胞之间及由其产生的不同配子之间重组频率的差异。具有较高重组频率的配子含有较多新的基因组合，由其产生的个体将获得更多新的性状，在环境改变时具有更好的适应能力；具有较低重组频率的配子能保持亲本的有益性状，由其产生的个体在环境稳定时能更好地生存繁衍。

这是王顺心教授和张亮然教授在Cell杂志联合发表的第2篇减数分裂研究论文。2017年3月，两位教授在Cell杂志发表了题为“Inefficientcrossovermaturationunderlieselevatedaneuploidyinhumanfemalemeiosis”的原创论文，发现女性减数分裂存在特异的“交叉重组成熟缺陷”，并阐明该“缺陷”是造成女性高频率的染色体分离错误，进而导致高频率的非整倍体卵细胞和胚胎的根本原因，被F1000评为女性减数分裂染色体错误分离机制研究的重大突破（amajorbreakthrough）。两位教授的研究成果再次发表于Cell，标志着他们在减数分裂领域的研究走在国际前列。

王顺心，山东大学生殖医学研究中心教授，山东大学“齐鲁青年学者”，山东省“泰山学者”青年专家。主要从事减数分裂分子机制，以及减数分裂异常导致的不孕不育分子机理的研究。

张亮然，山东大学生殖医学中心教授。主要从事减数分裂同源重组的分子机制、染色体不稳定性的分子机制等研究。

2019年，山东大学虽然风波不断，但是，山东大学2019年在学术领域却风生水起，迎来了大爆发，先后在NEJM、Cell、Lancet等国际最顶尖学术期刊发表一系列高水平论文，在生殖医学领域取得了一系列的重磅原创研究成果。