干细胞治疗卵巢早衰，改善卵巢功能，提高试管成功率
MSCs可通过上调颗粒细胞中AMH激素和促卵泡激素受体的表达，抑制颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁，促进卵巢功能的恢复；临床级MSCs的生产需要大量的细胞，但体外高代MSCs扩增可能导致细胞转化，根据疾病的严重程度，必须确定最佳剂量和特定给药时间。
以下为原文：
间充质干细胞在卵巢功能恢复中的作用间充质干细胞的特性为了提高术语的清晰度，国际细胞治疗学会(ISCT)将间充质干细胞定义为多能间充质基质细胞，建议这应指来自具有可塑性粘附特性的基质组织的细胞，保留术语“间充质干细胞”来表示实际上具有干细胞两个基本特性(自我更新和向下分化多个谱系的能力)的亚群[5]。
ISCT提出了定义MSCs的三个标准。首先，MSCs必须在标准培养条件下具有可塑性。其次，95%以上的MSCs必须表达CD105、CD73和CD90，而缺乏CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类的表达。第三，这些细胞必须能够在标准的体外分化条件下分化成成成骨细胞、脂肪细胞和软骨母细胞[5]。
MSCs具有强大的调节免疫反应的能力，包括抑制T细胞增殖，影响树突状细胞成熟和功能，抑制B细胞增殖和终末分化，以及调节其他免疫细胞，如自然杀伤细胞和巨噬细胞[7]。MSCs在细胞治疗中的另一个作用是归巢和跨内皮细胞迁移。在循环中，MSCs通过血管系统，通过趋化因子(C–CCmotif)、粘附分子(P-选择素和VCAM-1)和基质金属蛋白酶(MMPs;MMP-2和膜型1MMP)转运到损伤部位[8]。MSCs修复受损的组织部位后，它们与局部刺激密切相关，如恶臭细胞因子、Toll样受体的配体和低氧，这可以刺激MSCs产生大量的生长因子，用于组织再生的多种功能[8]。基于MSCs的这些作用，Caplan建议将MSC的缩写重新理解为“医学信号细胞”
卵巢功能与卵巢早衰卵泡是卵巢的功能单位，由卵母细胞及其支持细胞组成，如颗粒细胞、卵泡膜细胞和基质细胞。卵泡中的细胞每月释放一个卵母细胞，从而产生生育能力，并产生雌二醇和孕酮等激素，以维持妇女的整体健康和维持妊娠[10]。
卵巢早衰(POF，又称原发性卵巢功能不全)是一种神秘而复杂的疾病。POF的患病率为35岁以下妇女的250分之一，40岁以下妇女的100分之一。POF最重要的机制是滤泡功能障碍和滤泡耗竭[11]。
虽然POF的病因尚未完全阐明，但遗传、内分泌、旁分泌、线粒体功能障碍和代谢因素可影响卵泡池和卵母细胞的质量[12]。
近年来，化疗导致的POF已成为抗癌治疗的主要长期不良反应，这种治疗增加了不孕和退行性健康问题的风险。这种对化疗的反应可能是年轻女性的一个特殊问题，因为卵巢储备的丧失与女性不育的风险密切相关。抗癌药物发挥卵巢毒性的确切机制尚未完全建立(13)，它似乎取决于药物的类型和所测试的细胞类型[14]。基质细胞和颗粒细胞尤其受到大多数抗癌药物通过凋亡的强烈影响。已知卵母细胞通过包围它们的基质和颗粒细胞受到间接毒性的影响。
环磷酰胺(CTX)是一种烷基化剂，可诱导活跃增殖细胞(如颗粒细胞和基质细胞)DNA的双链断裂，卵母细胞也会受到CTX和其他抗癌药物的损伤[13]。
然而，另一个有趣的解释是，原始卵泡没有增殖，因此对DNA损伤不太敏感。处于静息状态或激活状态的原始卵泡被发现受细胞内磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt-mTOR信号通路控制[15]。磷酸酶和张力素同源物(PTEN)是PI3K的可逆抑制剂，已知是人类的肿瘤抑制因子[16]。
抗癌药物治疗如CTX或顺铂被发现通过过度分泌导致原始卵泡衰竭[17]，卵母细胞特异性PTEN缺失导致小鼠模型中原始卵泡池过早激活[18]。
因此，对于接受化疗的育龄妇女来说，保持生育能力和卵巢功能应被视为一个重要问题。保存生育的几种选择，如胚胎冷冻保存、成熟卵母细胞或卵巢组织。然而，大多数方案都是在抗癌治疗前保留生育能力。因此，有必要探讨恢复卵巢功能的可能途径。
MSC治疗与卵巢功能恢复MSC治疗被认为是治疗女性不孕症或恢复卵巢功能的新选择。
与其他形式的细胞治疗一样，有两种不同的给药方法被考虑用于间充质干细胞恢复卵巢功能。小鼠和大鼠模型中引入了尾静脉注射，卵巢局部注射技术也得到了广泛发展[50]。在用抗癌药物化疗引起的卵巢功能衰竭中，发现MSCs移植可诱导卵巢功能恢复，包括雌二醇的产生和卵巢结构的改善[30,33]。
MSCs对CTX或顺铂等抗癌药物诱导的基质细胞或颗粒细胞凋亡具有保护作用(表1)。MSCs产生的某些细胞因子，包括VEGF、HGF和IGF-1，可能在体内抑制颗粒细胞凋亡和上调B细胞淋巴瘤-2[51]。
间充质干细胞的另一个预期机制是其抗纤维化作用。卵巢纤维化与某些细胞因子有关，包括基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制剂、转化生长因子-1、血管内皮生长因子和内皮素-1。MSCs可抑制fb细胞增殖，减少细胞外基质的沉积[51]。
表1：MSC支持的卵巢功能研究
MSC,间充质干细胞;CTX,环磷酰胺.
恢复卵巢功能的新候选MSCs临床应用需要多剂量的间充质干细胞，剂量范围为每公斤体重1-5百万个细胞[52]，在动物实验中，每只老鼠或大鼠的细胞数量为1百万至5亿个单位。然而，从成人组织获得MSCs需要合适的供体，在大多数情况下，必须进行侵入性手术。此外，长期培养可能增加诱发染色体畸变和异质细胞群的风险，使其难以标准化协议[52]。
MSCs的安全问题间充质干细胞的安全性问题应该得到解决，因为在给药后，观察到轻微的不良反应。最严重的不良反应是长期培养的MSCs促进了肿瘤的生长和转移。临床级MSCs的生产需要大量的细胞，需要体外扩增，但高代MSCs可能导致细胞转化。根据疾病的严重程度，必须确定最佳剂量和特定给药时间。有必要深入了解间充质干细胞的调控机制，并制定相应的管理方法。
结论
据文献报道，MSCs可通过上调颗粒细胞中AMH激素和促卵泡激素受体的表达，抑制颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁，促进卵巢功能的恢复。目前正在进行的骨髓间充质干细胞再生利用以恢复卵巢功能的研究，可以为POF患者和不孕或亚生育期妇女带来希望。
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