辅助生殖技术孕前做宫腔镜手术会增加孕期宫颈机能不全风险吗？

译者：刘睿

译者单位：浙江大学医学院附属妇产科医院

妊娠中期（妊娠13至27周之间）的妊娠丢失是一种少见且较为严重的妊娠结局。在整个孕期中，妊娠第13至19周的妊娠丢失占1–5％，妊娠20至27周的妊娠丢失占0.3％。根据美国妇产科学院（ACOG）的描述，术语“宫颈功能不全”（宫颈机能不全）用于描述孕中期在不存在任何临床症状或体征等表现的情况下出现因宫颈的因素无法继续维持妊娠。目前对其发生的潜在病理生理学因素知之甚少。已经报道的关于宫颈机能不全的危险因素有：己烯雌酚暴露、先前妊娠终止期间子宫颈的过度扩张、锥切术或电环外科切除术引起的宫颈外伤、先天性苗勒氏畸形以及宫颈胶原蛋白和弹性蛋白缺乏等。大部分子宫颈组织由肌纤维成分组成。Petersen和Uldbjerg在具有宫颈机能不全病史的未怀孕妇女的宫颈活检标本与正常人的宫颈活检相比后发现其羟脯氨酸浓度显著降低，且胶原蛋白获取能力是正常宫颈组织的2倍。胶原蛋白是宫颈结缔组织的主要成分之一，胶原纤维束可将自身排列在子宫颈内解剖学方向，主要是环绕内管的纤维环形带内，胶原蛋白分子占宫颈组织干重的54–77％。宫颈组织的分子损伤是由于胶原纤维松弛以及其长时间的效应引起的。既往相关研究调查了患有宫颈机能不全女性宫颈组织中的胶原蛋白结构及含量的特点，并发现宫颈机能不全患者中胶原蛋白浓度显著降低，且胶原蛋白的长度和僵硬增加以及非定向胶原蛋白纤维的比例增加。

众所周知，怀孕期间宫颈胶原蛋白的浓度降低了45％至75％。假设任何处于非怀孕状态的宫颈损伤都可能损害子宫颈的自然结构并引起宫颈机能不全，从而可能导致流产或妊娠丢失等不良妊娠结局。通常在宫腔镜手术中使用直径为9mm的宫腔镜镜管，在宫颈准备过程中过度的机械扩张可能会降低子宫颈的纤维肌结构的可塑性。但是，目前尚无文献研究过宫颈扩张与宫颈机能不全发生之间的关系。本研究的目的是评估孕前宫腔镜手术检查期间宫颈扩张与妊娠中期宫颈机能不全发生之间的关系。

材料和方法

在这项单中心回顾性队列研究中，我们回顾性分析了2015年1月至2018年6月在大学医院的不育诊所接受辅助生殖技术周期治疗后怀孕的所有女性的病历资料。该研究已由安卡拉大学机构审查委员会批准。该研究的试验组由怀孕前6个月内接受过宫腔镜手术（非单纯的宫腔镜检查）的孕妇构成。对照组由怀孕前6个月内未进行过宫腔镜检查或任何类型的宫颈手术的孕妇组成。纳入标准为ART周期后的临床妊娠、年龄在20至45岁之间以及首次妊娠。排除标准为任何类型的多胎妊娠、既往有宫颈手术史、受孕前6个月内的诊断性宫腔镜手术检查史、宫颈机能不全病史、既往妊娠和早孕期妊娠丢失的病史。

研究组的所有宫腔镜手术均在截石位全麻下进行，并给予单剂量的预防性抗生素。用10％聚乙烯吡咯烷酮碘对会阴和阴道消毒后，用Pozzi触手镊子夹住宫颈，并用Hegar扩张器扩张直至9mm，然后将宫腔镜操作镜管插入子宫腔。用5%的甘露醇进行膨宫。膨宫液的压力小于100mmHg，并且始终处于患者的平均动脉压监测之下。精确监测膨胀液的出入量情况。使用针状单极电极（切除镜28F，光学透镜4mm）进行手术切除操作。对于纵隔子宫或T形子宫，通过切割模式（35W）切除隔板和侧壁，直至形成三角形对称的宫腔。从中线切开隔膜至输卵管开口。将T形子宫的侧壁通过输卵管口切开至宫颈管内口，切口深度为5至7mm。对于子宫内膜息肉或子宫粘膜下肌瘤，使用环形针状单极电极切除息肉或肌瘤。所有患者均在手术当天出院，未进行术后其他治疗。

从医院数据库和患者病历中收集了其人口统计学数据，包括年龄、体重指数（BMI）、吸烟状况、不孕时间和不孕原因，并从手术记录中收集了术中数据和宫腔镜手术操作的指征。该研究的主要结果参数是孕中期的宫颈机能不全发生率。由于排除了先前有妊娠丢失和有妊娠丢失发生危险因素的妇女，宫颈机能不全被定义为在没有子宫收缩的情况下，在本次妊娠的16至24个孕周之间通过人工检查或窥镜检查检查宫颈扩张。宫颈机能不全的诊断已由产科和高危产科的专家共同确认。

统计分析
数据统计分析使用软件（IBMCorporation，Armonk，NYC，美国）进行。Shapiro-Wilk检验用于检验正态分布。类别变量之间的差异通过卡方检验或Fisher精确检验进行分析，并在适当的情况下通过t检验或Mann-WhitneyU检验根据其结果对两组之间连续变量的比较进行分析。P＜0.05值被认为具有统计学意义。
结果
研究期间共评估了363例ART妊娠女性。排除了其中19名多次怀孕的女性、4名先前接受过宫颈手术的女性和80名因既往早孕流产而未到孕中期的女性。结果共纳入260名女性（试验组有29例，对照组有231例）。在该队列研究中，孕前6月内行宫腔镜手术最常见的适应症是子宫纵隔（占总手术例数的65％）。各组的人口统计学变量相似，试验组和对照组的平均年龄分别为（31.2±4.06）岁和（29.82±4.71）岁（P=0.13）。试验组中孕中期的宫颈不全发生率为13.7％（4/29），对照组为3.4％（8/231）（P=0.012）。在发生宫颈机能不全的患者中（n=12），出现宫颈机能不全时的中位宫颈长度为15mm（5–32）。研究组的足月分娩率为79.3％（23/29），对照组为91.8％（212/231）（P=0.07）。

讨论
本研究的目的是研究在ART之前行宫腔镜手术对妊娠中期宫颈机能不全发生的影响。从该队列中获得的结果表明，ART手术之前的宫腔镜手术操作与妊娠中期宫颈机能不全的发生存在着显著的关系。此外，在怀孕前六个月内接受宫腔镜手术的妇女，足月分娩率明显降低。

尽管迄今为止尚未很好地研究宫颈创伤与宫颈机能不全之间的关系，但在先前的研究中，Grunberger等人研究了扩张/刮宫与宫颈机能不全之间的可能关系。该作者回顾性地分析了3502例孕妇既往宫颈手术史的情况。其中，有254例女性因宫颈机能不全病史而接受Shirodkar手术。有趣的是，与对照组相比，既往有诊断性或治疗性宫颈扩张手术史的女性在孕期发生宫颈机能不全的风险比接受Shirodkar手术的女性高5倍。由此得出结论认为导致宫颈功能不全的原因可能是对宫颈的创伤所致。此外，接受宫颈机能不全Shirodkar手术的妇女发生自然流产或人工流产的比例几乎比无宫颈手术史的女性高出两倍。在宫腔镜手术中进行类似的扩张手术，这也可以被视为对宫颈组织的重大创伤。术前的扩张过程可能会损坏宫颈的微观结构。

有关于组织过度拉伸与胶原蛋白损伤之间关系的数据，并且大多数数据来自于研究血管成形术对血管胶原蛋白损伤的影响的研究。Converse等使用胶原蛋白杂交肽识别胶原蛋白基质中的分子水平损伤，并显示随着过度拉伸严重程度的增加，胶原蛋白损伤增加。先前的两项研究对动脉壁胶原蛋白组织的过度拉伸损伤进行了研究，结果表明，血管外周负荷过大会破坏外周方向的胶原纤维。在机械扩张过程中，宫颈胶原蛋白结构与过度伸展之间也可能存在类似的关系。

本究还发现种植前宫腔镜手术史和足月分娩率之间呈负相关关系。对于宫颈扩张时间短的妇女，在足月分娩期间发现相对较低的宫颈胶原蛋白浓度可能支持我们的结果。但是，目前并没有大量证据支持这一点，目前只能是推测。据我们所知，该研究是第一个发现宫腔镜与机械性宫颈扩张术和妊娠中期宫颈机能不全之间显著相关性的研究。尽管我们认为分析的样本量小且为回顾性研究，但对包括术前和术中发现以及妊娠结局在内的各个参数的系统性探索可能会增加我们的观察结果的可信度。该研究的另一个局限性是研究组中较高的解剖异常率，例如子宫纵隔，这可能与宫颈机能不全和早产的发生有关，是一个不能被忽略的影响因素。然而，所有妊娠女性的种植时间都在宫腔镜下进行了子宫成形术后才进行，这可能部分排除了子宫解剖异常对妊娠结局的不利影响。另外，由于本研究为单中心的临床研究，研究结果缺乏一定的普适性。

总之，ART周期之前的宫腔镜手术可能是妊娠中期发生宫颈机能不全的潜在危险因素。迫切需要进一步的前瞻性和大规模随机对照试验来正是这一发现。另外，通过进一步分子机制的研究以直接确定由于宫颈过度伸展可能造成宫颈胶原蛋白损伤可能是证明这一假设的最佳方法。

GokçeA,ŞukurYE,Ozmen,B,uctivetechnologyandcervicalinsufficiencyinsecondtrimester.[J].(10):1-6.