专业详解女性习惯性流产与男性染色体异常的关系

一对夫妻已经结婚多年了，最开始没有着急要孩子，夫妻俩勤奋努力，事业上是一帆风顺的，也打下了一片天地。然而在以后想要孩子的努力中却倍受打击。妻子已经连续三年了，每年都要流产一胎，而且都是在40-50天左右，最初的流产也没有太在意，以为是自己不小心造成的，第三胎一怀孕，就加了小心。但是妻子仍然在怀孕的第40多天出现了阴道流血，B超提示胚胎停育，不得不做掉了，妻子能做的检查都做到了，结果没有发现任何问题，经过系统检查诊断为染色体平衡易位，丈夫对这结果难以置信，一直以为怀孕生孩子是女人的事，自己外貌和智力都相当正常，也没有任何疾病，怎么会染色体异常呢？习惯性流产指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产，是临床上难以治疗的不育症。其中临床确诊的妊娠大约自然流产15%-20%，复发性流产1-3%。约3%-8%的习惯性流产夫妇有染色体异常。包括有：易位（44%）、嵌合体（48%）、缺失或倒位（8%）。通常染色体有问题的不良胚胎很难自然成熟，常见的情况是会在怀孕前期发生胎停育、流产等现象。即便胚胎能够存活到自然生产，生育出来的婴儿也极有可能发生智力低下、发育迟缓、畸形儿等不良情况。染色体异常包括了数目异常(如三体、Down综合征、Klinefelter综合征等)、结构异常(如染色体片段重复、缺失、易位或倒位等)及多态性(如Y染色体大小、随体大小、次级缢痕的增长或缩短等)。1.1染色体数目异常胚胎染色体数目异常可能源自父母中的任何一方,染色体数目异常可导致胚胎出现非整倍体及染色体不平衡,进而造成稽留流产或自然流产,仅有少部分可存活。1.2染色体结构异常1.2.1染色体相互易位相互易位是指2条染色体断裂后所形成的片断相互交换,并在断裂点重接,形成2条新的衍生染色体。相互易位是最常见的染色体结构异常,男性染色体相互易位携带者在精子形成过程中,可产生18种配子,其中1种是正常的,1种是平衡易位携带者,其余的均破坏了基因平衡,造成某个染色体片段的缺失或重复。异常精子与正常卵子结合可导致染色体异常胎儿出生或流产。1.2.2染色体罗伯逊易位罗伯逊易位又称罗氏易位,是相互易位的一种特殊形式,是两个具有近端着丝粒的染色体(13、14、15、21、22号染色体)于着丝点附近断裂,着丝点融合,两条染色体长臂重接成为易位染色体,短臂丢失,因而罗氏易位携带者只有45条染色体。Chang等研究发现罗伯逊易位者胚胎染色体正常及平衡易位者占30%,通过胚胎植入前遗传学检查可提高患者生育率,降低妊娠失败风险。12.2.1非同源染色体罗氏易位其生殖细胞在减数分裂过程中能形成6种配子,1种是正常的,1种是平衡携带者,其他均为非平衡配子。1.2.2.2同源染色体间罗氏易位其生殖细胞在减数分裂过程中理论上只能形成2种配子,分别含有染色体24条及22条,受精后不可能有正常核型的后代出生——出生子代或为Down综合征,或妊娠失败。国外6例家族报告,出生了21个Down综合征孩子,12例妊娠失败。1.2.3染色体倒位与妊娠结局倒位是指一条染色体同时出现2处断裂,中间片段旋转180°重接而成。倒位仅仅在断裂处有少量基因的重复及缺失,绝大部分只是基因顺序的颠倒而没有量的增减,因此携带者通常自身的发育正常。根据染色体倒位的区域不同又分为臂内倒位和臂间倒位。臂内倒位的两处断裂发生在着丝粒的一侧,臂间倒位的两处断裂在着丝粒的两侧形成倒位,着丝粒的位置有改变。Yapan等针对1例46,XY,inv(2)(q21.2q37.3)男性不育患者的精子进行FISH检查发现其精子2号染色体异常率为28%。倒位的遗传效应取决于重复或缺失片段的长短,倒位片段的大小、长度及其所含基因的致死效应。一般来说,在具有臂间倒位染色体的亲代,其生殖细胞减数分裂时,与同源染色体只能在相同的地方结合，因此在倒位部分形成倒位环。在倒位环内,基因互换有可能发生,也有可能不发生,当倒位环包含较大的倒位片断时,容易发生互换,反之则不易发生互换。最终形成4种配子,一种正常,一种倒位,另外两种为部分重复或缺失的染色体而导致流产或畸形。患者实际精液中异常精子比例会因倒位染色体不同、片段大小、位置不同而存在差异。1.2.4环状染色体与妊娠结局环状染色体是染色体结构畸变的一种类型,属于非稳定性结构畸变,其形成机制是1条染色体两臂的远端区各发生一次断裂,随后具有着丝粒的两个断裂端彼此相接闭合成环,即形成环状染色体。如果由某一无着丝粒节段的两个断端相接成环则形成无着丝粒环,这种环通常在细胞分裂时丢失。由于环状染色体属于非稳定性畸变,生精细胞分裂过程中配对失败,阻滞了减数分裂进程,导致少精子、无精子及妊娠失败。1.3染色体多态性与妊娠结局染色体多态性主要表现为异染色质的变异,特别是含有高度重复DNA结构的异染色质。染色体的多态性包括Y染色体的长度变异,大Y(大于18号染色体)或小Y(小于1/2G组染色体)；随体的大小、有无；次级缢痕的延长或缩短。目前对于染色体多态性与胚胎发育的关系有尚存在争议，国内专家多认为二者有关,国外则不然。1.4Y染色体与妊娠结局Y染色体AZF区域完全性缺失患者精子大部分存在性染色体缺体,子代可能出现45,X0Turner综合征及两性畸形。46,XY/45,X0嵌合型患者,部分两性畸形患者的AZF缺失率为33%。有证据表明,Y微缺失患者存在Y染色体整体不稳定性,以致形成45,X0胚胎。尽管有上述的理论风险,但Yq微缺失者的子代表型通常正常,其原因可能在于45,X0胚胎的低种植率和高自然流产率。针对此类生育难题的患者，当前最为见效的医疗方法就是运用试管婴儿领域中的第三代试管PGS\PGD技术解决。第三代试管婴儿PGS\PGD技术的诞生是在原有的第一代常规试管婴儿和第二代单精子注射技术的基础上提高了试管婴儿的应用领域，美国加州生殖与外科医疗协会/中心（FSAC）可运用第三代试管婴儿PGS\PGD技术，对胚胎植入前的遗传致病基因进行筛查诊断，可对125种遗传学疾病做出最准确的判断挑选。第三代试管PGS技术是针对胚胎中所有染色体进行的筛查，可查看出染色体的对数是否有缺失、染色体的形态结构是否正常等。PGD的检查可排除特定基因突变，是目前可针对125种隐性疾病做出准确诊断。通过PGD可以判断出哪些胚胎可导致儿童罹患疾病，哪些胚胎将成长为正常宝宝，哪些胚胎存在基因突变的风险，最终运用第三代试管PGS\PGD技术次从根本上保障男性染色体患者的优生优育。美国加州生殖与外科医疗协会/中心（FSAC）在临床中，通过5天的囊胚实验室培育并结合第三代试管PGS\PGD技术，将父母最为优秀健康的结晶植入母体，经过第三代试管PGS\PGD技术筛查诊断的囊胚。是最易成功着床和健康的;同时美国加州生殖和外科医疗协会/中心（FSAC）拥有新一代测序技术NGS基因筛查技术，具有成本低、通量大、时间短、精确度高、信息量丰富等优点，此项技术是一般诊所筛查碱基对长度和周期的2-4倍，准确度高达99%，第三代试管婴儿计划也是针对男性精子问题，染色体异常最有效的医疗助孕方式。