山东大学生殖医学重大发现：反复流产的夫妇多存在染色体异常

复发性流产（Recurrentmiscarriage）的定义是连续发生2次或2次以上的自然流产。复发性流产是一个重要的全球健康问题，给全球数百万对夫妇带来了沉重的心理和经济负担。解剖因素、抗磷脂综合症、内分泌和染色体异常等是复发性流产最常见的病因。

其中，夫妇一方或双方的染色体异常是流产的主要遗传原因，占流产病例的60%。常规染色体分析发现，复发性流产夫妇中约有2%-4%的淋巴细胞中期存在染色体异常，这明显高于报告的一般人群的报告(0.3%)。夫妇中如果有一方的染色体发生平衡易位或倒位，则可能会使整体流产率高达49%。这取决于所涉及的特定染色体、重新排列的类型和大小以及携带者的性别。然而，目前各专业协会对遗传研究的建议存在很大差异。

新兴的研究表明，与染色体微阵列分析(CMA)相比，低通基因组测序（low-passGS）提供了更多的临床显著拷贝数变异(CNVs)的诊断率。在产前诊断的背景下，与染色体微阵列分析相比，低通基因组测序可以检测出更多的且具有临床意义的信息，具有更高的分辨率和更高的检测嵌合现象的敏感性。因此，这种特殊的基因测序技术在产前诊断中的应用逐步深入。

2019年10月31日，山东大学副校长陈子江教授联合香港中文大学和美国布莱根妇女医院的研究人员在TheAmericanJournalofHumanGenetics杂志在线发表了题为：GenomeSequencingExploresComplexityofChromosomalAbnormalitiesinRecurrentMiscarriage的研究论文。

该研究使用低通基因组测序技术来寻找患有复发性流产夫妇的染色体异常。常规的染色体分析目前可以在大约每50对夫妇中检测到1对异常（1/50），与传统检测方法相比，低通基因组测序显著提高了每对夫妇的染色体异常诊出率，使检测率提高到每9对夫妇中检测到1对异常（1/9）。

该技术可以帮助那些用传统方法无法检测到任何异常的复发性流产夫妇确定病因，并及时给予个性化治疗。

该研究招募了1090对复发性流产患者夫妇，共计2180名受试者。低通基因组测序检测了1090对夫妇中的1077对(98.8%，其中13对样本的DNA由于储存时间长导致降解)，在11.7%的夫妇(126/1077)检测到了127条染色体异常，其中有1对夫妇两个人都被诊断为染色体倒位。

在这126对夫妇中，39.7%(50/126)曾通过正常人类男性或女性核型的核型特征获得诊断结果。低通基因组测序在这50对(4.0%)夫妇中发现了额外的染色体异常，包括8例平衡易位和42例倒位。

对这些夫妇的随访研究显示，与基因组测序正常的夫妇21/93(22.6%)相比，他们怀孕后流产/胎儿异常率为5/10(50%)。在这些夫妇中，与常规染色体分析相比，该技术显著提高了每对夫妇的染色体异常诊出率(11.7%)。

复发性流产给受影响的夫妇带来了不可忽视的心理和经济负担。当不孕不育的原因尚不清楚时，通常很难去治疗或指导患者夫妇。

有些夫妇的染色体发生了改变，这是用传统方法无法观察到的。这项研究使用的技术增加了我们可以检测到的有流产风险的夫妇的数量。

在先前合作的基础上，布莱根妇女医院的研究人员与香港中文大学的共同通讯作者KwongWaiChoy博士，山东大学的共同通讯作者陈子江教授合作，分析了1090对两次或两次以上流产的夫妇的样本，通过低通低通基因组测序检测到127对染色体异常，约占所有夫妇的12%，比传统的染色体分析检测到的夫妇多出约50对。

一种被称为植入前基因检测(PGT)的技术可以通过体外受精帮助基因异常的夫妇受孕。但是这种方法很昂贵，直到现在，还不清楚哪些复发性患者会从胚胎的基因测试中获益最多。

这项研究发现，研究发现，复发性流产夫妇存在染色体异常的比例比预想的要高。

应用低通基因组测序技术可以帮助识别更多的可能会有更高流产风险的患者，毫无疑问，这些夫妇将从个性化干预中获益最大。

这是一个完美的例子，说明遗传学可以帮助不孕不育患者。

通讯作者介绍

陈子江，女，汉族，1959年10月出生，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。1979年9月入山东医学院医疗系学习，获医学学士；1989年12月获医学博士学位（硕博连读）；1989年12月任山东医科大学临床医学部讲师；1993年破格晋升教授，同时任山东省立医院妇科主任医师；2001年9月任山东省立医院妇产科主任、生殖医学中心主任；2002年2月任山东省立医院副院长；2006年12月起先后兼任山东大学医学院副院长，生殖内分泌教育部重点实验室主任，国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任；2013年5月任山东大学副校长；2015年7月兼任山东大学齐鲁医学部部长。