葛秦生教授对我国生殖内分泌学发展的贡献

D0l:l0 3969/j. issn l004-3845. 20l6. l. 00l

-人物述林-

葛秦生教授对我国生殖内分泌学发展的贡献

叶碧绿' , 田秦杰2

(1.温州医科大学附属第一医院生殖中心l温州 325000;2.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科.北京 100730)

【摘要】 葛奏生教授是国际知名临床生殖内分泌学家、我国生殖内分泌学开拓者和奠基人,在低剂量口服避孕药的研究性 发育异常分类法的建立、绝经期小剂量激素治疗的基础和临床研究及一系列生殖内分泌疾病的诊断和治疗方面成绩显著,为我国生殖内分泌学的发展做出了突出的贡献。【关键词】 葛奏生; 口服避孕药; 性发育异常; 绝经期; 激素治疗; 生殖内分泌疾病

葛秦生教授是我国最早从事女性生殖内分泌学研究的北京协和医院妇产科学资深教授,为该院生殖内分泌学科的创始人、国际知名临床生殖内分泌学家,我国女性生殖医学开拓者和奠基人。 在口服避孕药低剂量临床应用、性分化与发育异常、更年期激素补充治疗以及一系列妇科内分泌疾病的诊断和治疗方面积累了丰富的临床资料和经验,并多次举办国际生殖内分泌会议和全国生殖内分泌与不育的研讨班,创建生殖医学杂志 。

在担任世界卫生组织人类生殖研究北京协作中心主任期间,积极争取国际合作,为建立和发展世界卫生组织在北京协和医院的重点实验室而竭尽全力 。 曾担任世界卫生组织不育指导委员会委员、国际妇科内分11必学会执行委员、美国生殖医学学会终身会员以及国际和北美绝经学会会员等多个国际学术团体会员。 曾应邀到十多个国家参加会议,向国际介绍我国生殖内分泌方面的研究成果,并经常邀请地熟悉的国际知名学者来华讲学,交流先进经验。 葛教授以地在国际上的学术声誉,曾推荐数十名我国学者到国外著名学府及实验室进修,加之在国内多次举办学术会议和招收进修生,为我国培养了一 大批生殖内分泌专家。 葛教授严于律己、生活简朴、谦虚谨慎、治学严谨,事业心强,把毕生的精力奉献给我国生殖内分泌事业。 现将葛秦生教授对我国生殖内分泌学发展的贡献概括如下。

一、低剂量口服避孕药在我国的发展

上世纪60年代,我国开展计划生育工作控制人口,以葛秦生教授为首的研究组参加避孕药的临床试用研究。 当时所用的孕激素如甲地孕酮和炔诺酮,采用的剂量分别为4. 0 mg/片和 2 5 mg/片,加入的炔雌醇剂量为 0 05 mg/片,其主要机制是:使宫颈黏液粘稠,干扰精子进入子宫;使子宫内膜萎缩,防止孕卵种植和抑制排卵,从而达到避孕目的。在试验中观察到的抑制作用甚强,能产生良好的避孕效果,但有副作用如头晕、恶心、呕吐,对肝脏功能也有影响,不适合体格小的中国妇女。 葛教授提出了减量试验,经研究人员努力,试验证明,孕激素原剂量的1/,1即甲地孕酮1. 0 mg/片和炔诺酮0 625 mg/片能达到避孕效果,雌激素炔雌醇亦减量至 0 03 mg/片。低剂量避孕药使该药的副作用和合并症,如体重增加、黄褐斑、恶心呕吐、血管栓塞等几乎消失,同时减少成本并节约原料,增加了使用者的依从性。 1967年,此小剂量避孕药在中国上市,早于国外报道。 而国际上广泛应用小剂量避孕药是在7年以后,这是由于批准低剂量避孕药的商业应用需经过广泛市场研究和试验。上世纪70年代初,中国低剂量避孕药获得了国际上的公认 。 可以说,中国的避孕药的发展比西方国家晩了7-8年,但在低剂量的生产上却早于国外7~8年 。

二、对性发育异常的深入研究并推荐新分类法

很久以来,性发育异常的分类一直沿用国外提出的真两性畸形、女性假两性畸形与男性假两性畸形 。 葛秦生教授对性发育异常采用了一种简便和实用的分类法。

1975年开展染色体核型检査以来,将人类性别分为6种:染色体性别、性腺性别、内外生殖器性别、性激素性别、社会性别、心理性别。 正常个体6种性别应一致。 性分化发育过程是一个连续而有序的过程。任何一个环节受到不良因素的影响将发生性分化与发育异常。葛秦生等从上世纪80年代起,从上述6种性别中选择了性发育过程中的三个关键环节(性染色体、性腺与性激素)作为分类的基础,直接将性发育异常疾病按病因分入这三大类。 在十余年间收集了北京协和医院临床所见的各种类型性发育异常共417例,均可归入此分类法。 临床应用十多年后，被认为简单易行，分类概念清楚，能知道临床实践。以后葛秦生教授在国内多次演讲并发表文章加以推广。此分类法达到国际水平且为国内首创。 在此基础上，她的学生田秦杰等对性发育异常进行了进一步研究 ,从分子水平掲示病变基础, 进一步丰富了性发育异常的分类。 1996年性发育异常的临床与基础研究获卫生部科技进步一等奖与1997年国家科技成果三等奖。 该项研究也为2008年国际奥委会在北京举行的奥运会中,建立运动员性别鉴定实验室打下了良好基础,得到国际专家的肯定。

三、开创我国绝经研究的先河

上世纪70年代开始,国际上有关绝经的研究发展迅速,在国内尚无治疗药物情况下,葛秦生教授从国外购进倍美力(premarin,结合1ll住激素) ,率先开始治疗,以后在北京协和医院部分更年期医生和护士中加以推广 。 上世纪80年代末,在葛秦生教授的带领下,北京协和医院生殖内分11必组的专家们就致力于绝经研究,包括围绝经期的流行病学调査、绝经后骨密度改变的研究等。当时,国内尚未开展绝经后激素治疗,对绝经名词的定义与临床应用没有明确概念,葛教授在报刊及生殖医学杂志上发表文章,最早向国内同行介绍国际上共识及治疗原则。

葛秦生教授在口服避孕药的研究中,体会到低剂量的优点,此后在其它应用激素的l1告 床实践中亦来用小剂量。 在引进绝经期激素治疗的过程中,发现我国妇女接受国外的大剂量时并发症多、出血多, 难于接受,故宣小剂量治疗,同时指出在药物治疗中要个体化「'''7] 。 在葛秦生教授的指导下,北京协和医院开展了一系列低剂量激素治疗的基础和临床研究。在基础研究方面,第一,观察性激素[雌二醇( E2 )、孕酮和睾酮]对人脐动脉环( HUAR)舒缩变化的影响,特别是 E2的剂量和 HUAR扩张的相关性['],结果发现仅 E2在10-9mo1/L、10-7mo1/L(低浓度)时能明显扩张 HUAR,而10-'mo1/L(高浓度)无此作用。当雌激素的浓度在10-9 mo1/L时加入10-9mo1/L和10-7mo1/L浓度的孕激素,仍能保持E2对 HUAR的扩张作用。其次,观察 E2对人脐静脉内度细胞( HUVEC)产生一氧化氮( N0)的作用 。 研究者发现,当 E2 的浓度为10-9 mo1/L和10-2mo1/L时，可有效地释放NO并使实现收缩的动脉舒张，浓度为10-2mo1/L无上述作用。而相同浓度的孕酮及睾酮均无此作用，且抑制E2产生NO。第三，观察E2对同型半胱氨酸引起HUVEC损伤的作用。结果低浓度E2，防止同型半胱氨酸引起的损伤,但高浓度（10-5mo1/L)无此效果。第四,观察 E2对血管紧张素II引起 HUVEC中组织因子(TF)表达的影响。 TF参与血液的凝固和炎症,在动脉粥样硬化的形成和进程中起关键的促进作用。结果,E2明显抑制血管紧张素 II引起的TF表达,但仅在低浓度的 E2中观察到,高浓度的E2无此作用。以上研究说明,在体外试验中,低生理性浓度 E2通过扩张血管、增加一氧化氮浓度、减少半胱氨酸引起的损伤及 TF的产生,保护心血管。 以上基础研究为低剂量激素治疗绝经妇女提供了理论依据。

在临床研究方面,葛教授倡导激素治疗的最小有效剂量原则 。 如使用利维爱( Tibo1one)时,大多数不能耐受 2 5 mg/d的大剂量,而减为1/2或1/4剂量,经3年的前瞻性研究,结果两种剂量都显示良好的效果。骨量增加,尿钙减少,不增加内膜刺激,甘油三西l1下降,阴道出血不多, 1/4量不增加体重,故推荐1/,1量作为预防绝经后妇女并发症。Ga11agher等对770例绝经后妇女,进行骨密度丢失的前瞻性研究2年,分别来用利维爱全量、1/2、1/4与1/8量,除1/8无效外,其他3种剂量全部有效,进一步证明1/4量仍能维持临床效果,而副作用退出全屏如阴道出血、乳房痛,体重增加等均有所减少,说明世界性实践中亦呈现减用小剂量的趋势。

经北京协和医院有关部门批准,自2003年9月1日至2004年9月30日,在葛秦生教授指导下,对该院从围绝经期起来用低剂量激素替代疗法(HRT)5~30年的妇女进行临床和实验室的研究,,首先选择了该院40岁以上女职工1 039人中983人(占94 6%)进行电话访问, 己绝经女职工714人,,其中来用 HRT者占35. 7%(255/714),服用激素5年以上者占32. 5%(83/255),此数字显著高于同期国内来用激素治疗妇女的百分比, 自愿参加调査者75人中,服用11年以上者占58 7%(44/75),多数使用长达10~20余年,最长己使用32年,说明低剂量 HRT已被绝经后医务人员接受,即使在2002年 WHI事件也未中止服药。

葛秦生对采用低剂量激素治疗的妇女继续进行深入研究,将激素治疗5~31年的63名医生或护士作为 HRT组,与年龄相匹配而从未使用 HRT的78名医生或护士作为对照组，进行分析。HRT组按症状和需要采用低剂量激素治疗，有子宫的妇女采用的药物包括戊酸E2、倍美力、利维爱及安宫黄体酮。在63例治疗组中,4例用1/2剂量(其中2例服利维爱 L25 mg/d,2例服倍美力0 3 mg/d);44例采用1/4剂量(利维爱 L25 mg或倍美力 0 3 mg,隔日一次);15例服用少于1/4量的利维爱(1. 25 mg,一周二次)。在 HRT治疗期间,有时间歇性应用，但停用时间最多一个月。63例所用的剂量均低于药厂推荐的剂量。结果HRT组妇女健康状态较对照组好，其中80%精力旺盛地工作到70岁（对照组仅9%工作到相同年龄），而且无阴道干燥或生殖器萎缩症状。HRT组中血清 E2水组(P0 05) ;总胆固醇(TC)、TC/脂蛋白胆固醇)及载脂蛋白 E、CIII和B均低于对照组(P0 05~0 01);冠状动脉钙化和狭窄, HRT组显著少于对照组( P0 05 ) ;腰椎2~4的骨密度在 HRT组明显高于对照组( P 0 01) ,而且骨关节疼痛及身高降低在 HRT组也少于对照组(分别为 P=0 005及 P=0 038);颈动脉的动脉内膜中层厚度,在 HRT组明显低于对照(P0 o1) ;冠状血管总的动脉粥样硬化斑块,在HRT组显著少于对照组(P0 05)。上述结果证明低剂量长期激素治疗对绝经后妇女维持生殖道及肌肉骨骼健康、推迟动脉粥样硬化、提高生活质量,具有明显效果。

2003年9月北美绝经学会在美国迈阿密召开的年会中提出:Low Dose-A New Era for Hormone Therapy?可见国外也将低剂量 HRT提到议事日程上来,但比我了数年。

四、对不育症及其他生殖内分泌疾病的研究

葛教授对不育症研究亦极为关注。上世纪70年代初期,椽酸克罗米芬在国内生产,葛教授经常与药厂联系并首先应用该药促排卵并加以推广。,此前利用所学的中医药知识，采用活血补肾中药诱导排卵,也曾取得可喜成绩。1985年参加世界卫生组织不育指导委员会后,积极推动我国不育症诊疗步骤的标准化,曾多次召开大规模的全国不育症研讨会, 由于当时仍提倡节育,国内同行对不育症治疗存在诸多顾虑,会议的召开无疑推动和普及了不育症的诊治。葛秦生教授在80多岁高龄时还全身心地投入到协和医院试管婴儿中心的创建工作。此外，葛秦生教授对性早熟、功能失调性子宫出血、闭经、高泌乳素血症及多囊卵巢综合征等一系列妇科内分泌疾病的诊断和治疗均有独到的见解，并积累了丰富的l1告 床资料和经验,从她编写的著作?妇产科内分泌学?、不育讲习班讲义以及主编的?临床生殖内分泌学一女性与男性?、?生殖内分泌与妇科疾病诊治手册?、?实用妇科内分泌学?,在?生殖医学杂志?等书刊杂志中发表的大量文章,取得多项卫生部科技奖,以及被英国和美国名人传记中心评为名人和获世界终身成就奖均可得到见证。在葛教授的指导下,我们还主编了?绝经与健康?一书。

以上临床及科研所取得的丰硕成果,与我国著名妇产科专家林巧稚教授提议由葛秦生教授负责女性生殖内分泌学的启动和建设分不开的。1956年,在当时实验室条件十分困难的情况下,采用基础体温、阴道脱落细胞学、尿孕二西享测定等方法开展妇科内分泌疾病的研究,在解决患者同题的同时,重视科学资料的积累和临床分析研究。

五、创办?生殖医学杂志? 为了反映我国生殖医学专业的研究成果,介绍国际上在该领域的进展,在葛秦生教授亲自主持和操劳下,在得到 WH0的支持及肖碧蓮院士的大力合作下，《生殖医学杂志》终于在1992年创刊。该杂志的创本卫生殖医学工作者提供了交流经验和促进学术发展的园地，培养了一大批专业人才，为我国以及世界生殖医学和计划生育的发展和普及做出了重要贡献。杂志的创办和连续发行存在着很多困难，葛秦生教授为此殚精竭虑，目前该杂志已成为国内医学领域的核心期刊。愿我们的杂志越办越好，不辜负葛教授和广大读者的期望。

如今，葛秦生教授已是99岁高龄，愿她健康长寿。